什么是EHEC肠出血性大肠杆菌？
概述
肠出血性大肠杆菌（enterohemorrhageE．Coli，EHEC）是大肠杆菌的一个亚型，EHEC分为157、26、111血清型，主要致病菌株为O157∶H7，可引起感染性腹泻，因能引起人类的出血性肠炎而得名。在1982年一次出血性结肠炎流行中被分离出。
生物学特性
大肠杆菌是人和动物肠道中的正常菌群，一般对人无害。它有三种抗原结构，即菌体抗原（又叫O抗原）、包膜抗原（又叫K抗原）和鞭毛抗原（又叫H抗原）。
O抗原是对大肠杆菌进行分型的基础，目前已发现有170多种。其中一些特殊的血清型具有致病性，可引起人类感染性腹泻。引起人类感染性腹泻的大肠杆菌又可被分为5类，即肠致病性大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠聚集性大肠杆菌和肠出血性大肠杆菌。肠出血性大肠杆菌因能引起人类的出血性肠炎而得名。EHEC包括几种血清型，分为157、26、111。分离出的主要致病菌株为O157∶H7。还包括O26H11、O111及无动力的O157菌株O157NM等。目前不断发现其他型菌株与出血性肠炎的关系。
EHEC-O157H7为格兰氏染色阴性的、有动力、两端钝圆的短杆菌。没有芽孢、有周鞭毛，大多数菌株有荚膜。它对热敏感，最适生长温度为37℃，30-42℃时在肉汤中也生长良好，55℃经60分钟可有部分存活，在75℃水中1分钟可被杀死。迟缓发酵山梨醇-麦康凯(SMAC)培养基可作为对O157∶H7之筛选培养基。在SMAC培养基上，O157∶H7菌落无色，而发酵菌株呈粉红色，但有半数EPEC菌株有类似O157∶H7之特性，应注意EPEC与EHEC之鉴别。大肠埃希杆菌O157∶H7抵抗力较强，耐酸耐低温。在自然界的水中可存活几周甚至几个月，在冰箱内则可长期生存。在酸性果汁（PH为2）中甚至可存活几十天。对氯敏感，在余氯为1mg/l的水中可被杀死。O157∶H7具有含60MD质粒的纤毛，此纤毛能与Henle407细胞粘附。EHEC能产生大量类志贺样毒素(Shiga-Liketoxin，简称SLT)。SLT有抗原性，可被志贺I型菌毒素之兔抗血清中和。因SLT能使Hela细胞和Vero细胞(即非洲绿猴肾细胞)变性坏死，引起组织病变，溶解，死亡，故又称之为Veto毒素，简称VT。在细菌产生的毒素中，VT为最强毒素之一。加热98℃，15min可被灭活。根据抗原性不同，分为VT1、VT2两种。结构上均由1个A亚单位和5～6个B亚单位组成。分子量分别为3300及8000。
大肠埃希杆菌O157∶H7不同于其他血清型大肠埃希杆菌，大肠埃希杆菌O157∶H7不含有一般肠毒素基因密码，用基因探针及动物试验检测均不产生LT、ST，不具侵袭性，不属于EPEC血清型。
发病机制
动物试验研究结果表明O157H7大肠杆菌进入人体后主要侵犯小肠远端和结肠、肾脏、肺、脾脏和大脑。引起肠粘膜水肿、出血、液体蓄积、肠细胞水肿、坏死及肾脏、脾脏与大脑的病变。O157H7大肠杆菌主要依靠它产生的志贺样毒素、溶血素和对上皮细胞的粘附力引起人体的损害。O157H7大肠杆菌能产生一种细胞毒素，由于这种毒素能使绿猴肾细胞（又叫Vero细胞）变性坏死，因而把它命名为VT（VeroToxin）毒素。这种毒素还可被志贺抗毒素完全中和，因而又把它叫做志贺样毒素。它能抑制真核细胞的蛋白合成、促进血小板聚集、损伤内皮细胞，与出血性肠炎和血小板减少性紫癜的发生有关。大肠杆菌对上皮细胞的粘附力是许多肠道病原菌的共同特征。研究发现几乎所有的O157H7大肠杆菌菌株都含有一个分子量为60-70Mda的大质粒，学者们普遍认为这个大质粒与细菌的致病力密切相关，但还没有得到实验证明。也有报道认为O157H7大肠杆菌可借助一种新的基因而产生名叫“希加”的毒素对人体致病。毒素可破坏人的红细胞导致溶血，也可吸附于肾脏，堵塞毛细血管从而可引起肾脏和脑功能障碍，导致病情恶化，但这一点也还有待于实验的进一步证明。目前对溶血素的具体致病机制还不清楚。
EHEC从口腔侵入人体，达肠腔后，借助菌毛局限性黏附在肠绒毛的刷状缘上，B亚单位与肠上皮细胞糖脂受体GB3结合黏附，A亚单位具有毒素活性，进入细胞并抑制蛋白质合成，损害肠上皮细胞，重点是盲肠与结肠，肉眼可见肠黏膜弥漫性出血、溃疡。除肠上皮细胞，GB3受体还广泛存在于血管内皮细胞、肾和神经组织细胞，损害血管内皮细胞，红细胞和血小板而导致HUS。广泛性肾小管坏死可导致急性肾衰竭。副交感神经的兴奋性由于毒素的作用而增强，可出现窦性心动过缓以及惊厥，Vero毒素还刺激内皮细胞释放Ⅷ因子，从而出现血栓形成性血小板减少性紫癜。
O157H7大肠杆菌的致病能力和对胃酸的抵抗力均较强，对细胞的破坏性大。据专家估计100个菌就可使人发病。而1个汉堡包的牛肉馅里可含有1000个细菌，足以使人得病。
传播途径
肠出血性大肠杆菌感染是一种人畜共患病。凡是体内有肠出血性大肠杆菌感染的病人、带菌者和家畜、家禽等都可传播本病。动物作为传染源的作用尤其重要，较常见的可传播本病的动物有牛、鸡、羊、狗、猪等，也有从鹅、马、鹿、白鸽的粪便中分离出O157H7大肠杆菌的报道。其中以牛的带菌率最高，可达16%，而且牛一旦感染这种细菌，排菌时间至少为一年。患病或带菌动物往往是动物来源食品污染的根源。如牛肉、奶制品的污染大多来自带菌牛。带菌鸡所产的鸡蛋、鸡肉制品也可造成传播。带菌动物在其活动范围内也可通过排泄的粪便污染当地的食物、草场、水源或其他水体及场所，造成交叉污染和感染，危害极大。人及家畜、家禽中O157H7大肠杆菌的感染情况，在不同国家、不同地区差异很大。世界卫生组织对发生O157H7感染爆发地区的农场和牲畜粪便进行检测，结果从7.1%的农场和1.8%的牲畜粪便中检出该菌。在美国进行的另一次调查中，在3.7%的牛肉、1.5%的猪肉和2.0%的羊肉中分离到O157H7大肠杆菌。1996年美国农业部进行的一个调查表明，在28个州中有4%的牛犊和5%的健康奶牛携带O157H7大肠杆菌。可见该菌对人群健康的威胁是较为严重的。1999年4-6月我国福建省卫生防疫站对福州市菜市场家畜、家禽5种肉类标本共201例进行检测。结果从138份猪肉标本中检出3株O157大肠杆菌（2株为O157H7，1株为O157NM）,检出率为2.17%。广州铁路局卫生防疫站从市售的50份猪大肠样本中检出2株O157H7，检出率为4.0%。上海市疾病预防控制中心从500份家畜粪便中检出7份O157H7，检出率为1.4%，其中奶牛检出率为1.43%，猪粪为1.33%。秦皇岛市卫生防疫站还从275例腹泻病人粪便中分离出2株O157H7大肠杆菌，检出率为0.73%。可见我国与经济发达国家一样，也面临着O157H7大肠杆菌的威胁，由其引起的食物中毒有随时发生的可能。
1.通过食物传播O157H7大肠杆菌主要是通过污染食物而引起人的感染。O157H7大肠杆菌的致病能力和对胃酸的抵抗力均较强，对细胞的破坏性大。据专家估计100个菌就可使人发病。而1个汉堡包的牛肉馅里可含有1000个细菌，足以使人得病。在世界各地报告的肠出血性大肠杆菌感染爆发中，约有70%以上与进食可疑食物有关。动物来源的食物，如牛肉、鸡肉、牛奶、奶制品等是经食物传播的主要因素，尤其是在动物屠宰过程中这些食物更易受到寄生在动物肠道中的细菌污染。另外，其他食品，如蔬菜、水果等被污染也可造成爆发。食品污染可发生于生产、加工、包装、运输和储存等各个环节。食物引起传播的主要原因是加工时间不充分或温度不够高。1982年和1993年在美国发生的O157H7大肠杆菌感染性腹泻的爆发，就是由于食用了某快餐连锁店的汉堡包引起的。研究证明，汉堡包的牛肉陷被O157H7大肠杆菌污染。英国曾发生一起与食用蔬菜有关的O157H7感染爆发。1991、1993、1996年在美国发生的O157H7感染爆发被证明与食用被污染的苹果汁和苹果酒有关。1996年5-8月份在日本发生的世界上最大的一起由O157H7大肠杆菌引起的爆发流行，可疑食物是牛肉和工业化生产的蔬菜。因而很多国家将O157H7大肠杆菌引起的感染性腹泻归为食源性疾病。1998年，我国黑龙江省卫生防疫站首次从市售的熟猪头肉中分离出EHEC，表明我国也存在由该菌引起食物中毒的危险。
2.通过水传播1989年，在美国密苏里州发生的一起O157H7大肠杆菌感染爆发，共发病240多人。调查表明，该起爆发可能为水源性，是由于饮用水被污染所致。加强饮用水源的消毒管理后，疫情得到了控制。1989年12月-1990年1月在加拿大某镇也发生了一起O157H7大肠杆菌感染爆发。在2000多名居民中，发病243人，发病率11.6%。经证实也为水源性爆发。原因为天气寒冷，供水管道堵塞，导致市政供水系统受污染。除了饮用水受到污染可造成感染外，其他被污染的水体如游泳池、湖水及其他地表水等都可造成传播。这也进一步说明了O157H7在外环境中的生存能力较强，引起人类感染可能并不需要在外环境中进行增菌。1991年在美国的俄勒冈州发生的一起O157H7大肠杆菌感染爆发，怀疑是湖水被粪便污染，感染者在湖水里游泳时不慎喝了湖水而被感染。对1992年在苏格兰发生的一起爆发的流行病学调查发现，一个患病儿童在一个家庭用的大水盆里玩耍，污染了盆里的水，结果用过同一盆水的儿童都先后发病。鉴于O157H7大肠杆菌可经水传播，1996年在日本大阪发生O157H7大肠杆菌感染爆发后，有关当局关闭了大阪市的23个公共游泳池和515所学校的游泳池。
3.密切接触传播人与人之间的密切接触也可引起O157H7大肠杆菌的传播。一个人感染了O157H7大肠杆菌后，常通过密切接触的方式把细菌传染给其父母、子女、兄弟姐妹或其他与之密切接触的人如老师、朋友、亲戚等。在医院里，也发生了多起由于护士照料病人而感染了O157H7大肠杆菌的报告，并且得到了病原学上的支持。值得指出的是：在人与人之间的传播过程中，二代病人症状往往较轻，很少出现出血性肠炎。可能是由于接触传播时感染剂量小或经人传代后细菌毒力减弱。
在上述三条传播途径中，以食物传播为主。有人对美国自1982年起发生的100多起O157H7爆发流行的感染途径进行统计，发现食源性的占71%（52%为牛肉制品，大部分与快餐店中的汉堡包有关；14%为水果、蔬菜；5%来源于未知食品）、16%为人与人接触感染、12%为水源性感染。
易感人群
人群普遍易感，但以老人和儿童为主。而且老人和儿童感染后症状往往较重，容易并发溶血性尿毒综合症和血小板减少性紫癜等并发症。因而严重的爆发流行往往容易发生在幼儿园、学校、监狱、敬老院甚至医院等公共场所。在1996年日本的大流行中，病人大多数为学生。
临床表现
肠出血性大肠杆菌感染潜伏期1-14天，常见为4-8天。轻者可不出现任何症状和体征，或仅出现轻度腹泻。部分病人有发热或上感症状，发热为自限性，一般1-3天消退。多数患者5-10天内痊愈。重者则可引起出血性肠炎，少数人，尤其是儿童和老人可在病程1-2周出现溶血性尿毒综合症或血栓性血小板减少性紫癜等并发症。
1.出血性肠炎在肠出血性大肠杆菌感染中较为常见。典型表现为右下腹剧烈疼痛、腹泻，早期可为水样便，接着表现类似下消化道出血的鲜血便或鲜血样便，量中等。常伴低热或不发热。病程7～10d，有时可延长达12d。部份患者感染后1周发生溶血性尿毒症征群。乙状结肠镜检查见肠粘膜充血、水肿、肠壁张力低下。钡灌肠X线检查可见升结肠、横结肠粘膜下水肿。其实，早在七十年代，美国、日本、欧洲等地均报道过局部缺血性肠炎的散发病例，但直到1982年才明确了O157H7大肠杆菌感染与出血性肠炎的关系。
2.肾溶血性尿毒综合症(hemolytic-uremicsyndromeHUS)溶血性尿毒综合症是由一系列不同病因、不同病理机制作用引起的多因素疾病。除肠出血性大肠杆菌外，许多细菌和病毒都可引起肾溶血性尿毒综合症，如痢疾杆菌、伤寒杆菌、肺炎链球菌、立克次体样微生物、EB病毒、柯萨奇病毒等。肾溶血性尿毒综合症的主要表现为急性肾衰、血小板减少症和微血管异常溶血性贫血。主要临床症状和体征为血尿、少尿、无尿、皮下粘膜出血等。在O157H7大肠杆菌感染的人群中，儿童和老人最易患肾溶血性尿毒综合症，其造成的病死率可高达10-30%。
3.血栓性血小板减少性紫癜在临床特点上与肾溶血性尿毒综合症很象，但神经系统症状及发热更明显。病情发展迅速，90天内有70%的病人死亡。多数血栓性血小板减少性紫癜患者具有5种症状，即发热、血小板减少症、微血管异常溶血性贫血、肾功能异常（血尿、蛋白尿、急性肾衰）和神经系统症状（头痛、轻瘫、昏迷、间歇性谵妄）。
实验室检查
1.生化反应可采用山梨醇发酵试验、葡萄糖醛酸酶试验、棉子糖发酵试验、卫矛醇发酵试验、鸟氨酸和赖氨酸试验进行初筛，然后用O157H7抗血清玻片凝集试验进行鉴定。
2.血清学反应主要是检查肠出血性大肠杆菌菌体抗原O157和鞭毛抗原H7。包括试管凝集、玻片凝集和针对O157抗原而发展起来的一些其他方法。
但用生化反应和血清学反应均不能诊断非O157血清型的肠出血性大肠杆菌。
3.DNA探针技术目前已根据肠出血性大肠杆菌的质粒和其致病性有关的假设，发展了特异性的DNA探针。该探针已被国际公认，并在世界上多数实验室试用，其特异性和敏感性均可达99%以上，成为鉴定肠出血性大肠杆菌菌株的关键指标。但由于该方法对技术要求较高，主要用于临床研究或流行病学调查。
4.PCR技术用于对肠出血性大肠杆菌的DNA序列进行分析。该方法特异、敏感、快速，可在3-4个小时内出结果。
5.毒素检测由于肠出血性大肠杆菌可产生志贺样毒素，其中23%粪便中存在可中和的志贺氏样毒素（SLT-I或Ⅱ）。因而又发展了检测患者粪便中的志贺样毒素和血液中志贺样毒素抗体的方法。但这种方法需要细胞培养技术和条件，费时、费力、特异性不高，因而一般不采用该方法。
治疗
O157H7大肠杆菌可引起出血性肠炎、溶血性尿毒综合症和血栓性血小板减少性紫癜等。对出血性肠炎的治疗应根据腹泻病的一般治疗原则，即支持疗法和适当使用抗生素。饮食宜以流质量少为主，避免在直肠及结肠中有过多粪便。有条件时，抗生素的选择应根据药敏试验结果。江苏省疾病预防控制中心对1999年分离到的89株O157H7大肠杆菌进行了药敏试验。结果显示O157H7对氨基糖甙类、头孢类、喹诺酮类、呋喃类、多粘菌素B及氯霉素的敏感率较高，可供临床治疗参考。但目前国际上对是否使用抗生素有两种不同的看法。一种认为应该使用抗生素以杀灭细菌；另一种认为使用抗生素杀伤细菌后，可使细菌毒素释放出来，堵塞毛细血管，诱发溶血性尿毒综合症。而且根据对患者临床资料的研究发现，出血性肠炎为一种自限性疾病，抗生素的使用并不能够缩短病程或住院时间，因而不主张使用抗生素。溶血性尿毒综合症和血栓性血小板减少性紫癜的治疗可采用输入新鲜血浆、透析疗法、血小板减少疗法或用肝素、蛋白酶抑制剂抗凝等，必要时行肾切除与肾移植。
防护措施
1.开展和健全监测、报告系统肠出血性大肠杆菌感染为一种新发现的食源性传染病。在我国该病尚未纳入法定管理传染病报告系统。而在美国、英国、日本等许多国家最初采用的也是非法定的报告方式。报告的感染率和发病率不能反映实际情况。后来许多国家使用了统一的诊断和检验标准，对病例进行法定报告管理。加拿大最早于1990年开始对肠出血性大肠杆菌感染病例进行依法管理。美国于1993年，日本、瑞典、德国于1996年开始对肠出血性大肠杆菌感染病例依法进行管理。
欧洲的大肠杆菌监测系统已取代了沙门氏菌监测系统。美国CDC食源性疾病监测系统也已开展了对肠出血性大肠杆菌感染的监测。我国于2000年在全国开展了对肠出血性大肠杆菌感染性腹泻的监测。肠出血性大肠杆菌感染主要是由于食入被污染的家畜、家禽的肉类、奶类及蔬菜、水果等引起，因而要大力加强对这类产品的监测，以便早期发现疫情，了解O157H7大肠杆菌的分布特征及疾病流行趋势，评价各项预防措施的实施效果，为制定有效的防制对策提供依据。
2.加强对食物和水源的管理，避免经食物和水传播肠出血性大肠杆菌。
大多数的肠出血性大肠杆菌爆发都是由于食物和水源被污染所致。因而要加强对家畜、家禽、肉产品和奶类的管理。要从食物链的每个环节，即从农牧业生产活动、副食品的加工和在工厂及家庭条件下的制备过程采取控制措施。重点应加强对冷冻食品的管理，防止食品被污染，同时要养成良好的生活习惯。饭菜食用前要充分加热、饭前便后要洗手、避免生食蔬菜、水果要洗净再吃等。