氨基丁酸在物质滥用中的作用机制
物质成瘾目前已经成为一个全球性的问题。在物质成瘾的形成、戒断、复吸过程中涉及到多种神经递质。过去20年的研究热点主要集中在中脑边缘系统的多巴胺（DA）递质，即“DA奖赏通路”假说。目前进一步研究发现中脑腹侧背盖区（VTA）和伏隔核（NAc）的-氨基丁酸（GABA）及其受体在物质依赖的过程中起到关键的作用。DA、谷氨酸、5-羟色胺（5-HT）等神经递质通过与GABA神经元的相互作用对物质成瘾行为进行调节。我们复习了有关该神经递质在成瘾行为中的作用机制，在此作一总结。
1、GABA不同受体亚型在成瘾行为中的作用GABA包括两种不同的受体亚型。以离子通道为主的GABA-A受体和以第二信使为主的GABA-B受体亚型。以往的研究较多集中在GABA-A受体与物质成瘾间的关系。研究发现选择性激活GABA-A受体可以增加酒精的摄入，而拮抗剂能抑制酒精的摄入。进一步的遗传学研究发现GABA-A2受体基因的31个单核苷酸多态位点（SNP）与酒依赖有着显著相关性。近年来的研究较多集中在GABA-B受体与海洛因成瘾间的关系。电化学记录显示：实验大鼠注射海洛因后VTA中DA递质含量明显升高，而静脉注射GABA-B受体激动剂2-OH-saclofen后能够阻断或者翻转这种效应。同样激活丘脑腹侧的GABA-B受体也能够阻断海洛因的自身给药行为和药物诱导的条件性位置偏爱。为了进一步评价GABA-B受体激动剂对成瘾行为治疗的潜在价值。对试验大鼠同时给予GABA-B激动剂巴氯芬（baclofen）和海洛因可以减少海洛因引起的DA释放，而给予GABA-A受体激动剂后大鼠的自身给药行为无明显的改变。提示在成瘾行为的治疗中GABA-A激动剂不起重要的作用。大鼠全身给药或者直接在VTA注射GABA-A激动剂可以通过激活A型受体增加NAc中DA的释放，这种效应也可以通过激活VTA中GABA-B受体受到抑制。但是也有研究者得出不同的结论：给予GABA-A受体拮抗剂可以通过DA神经递质的介导形成自身给药的模型。造成这种不一致结论的原因推测可能是由于所激动受体亚型的不同位点以及行为敏化能力不同有关，有待进一步的研究来证实GABA-A受体在成瘾行为中的调节作用。总之GABA不同的受体亚型在海洛因成瘾和戒断过程中不同阶段均发挥着作用。
2、GABA介导的DA脱抑制剂对成瘾行为调节GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，对中枢神经活动起到重要的调节作用。由于阿片受体的激活对大多数神经元均起到抑制作用,因此阿片类物质诱导的DA神经递质的释放最初推测也是通过某种脱抑制功能介导的，即阿片类物质抑制VTA中GABA能神经元减少GABA释放，使得DA能神经元脱抑制释放增加。这一假说也通过一系列的动物实验得到了证实。在动物实验中发现全身给药或者VTA中直接给药模拟海洛因成瘾，DA的释放明显增加，而抑制性神经递质GA-BA的释放减少。解剖学证据也表明VTA中阿片受体多数是位于GABA能中间神经元部位，直接静脉注射药物可以抑制GABA的释放。为进一步了解GABA和DA神经递质以及自身给药行为间的关系，直接在大鼠NAc，VTA，苍白球（VP）中注射GABA转氨酶抑制剂（GVG）增加细胞外GABA浓度，结果海洛因诱导的自身给药行为明显被抑制，记录DA释放的电化学信号明显降低。这又为GABA可能参与DA的调节，从而参与物质成瘾的形成提供了一定的依据。
3、NAc中GABA介导的成瘾行为NAc是中脑-边缘DA系统的重要核团，属于前脑边缘核团，位于纹状体腹侧，底部与腹侧苍白球（VP）相毗邻。NAc中主要是DA和GABA能神经元。有研究者推测：或许阿片受体介导的对GABA能神经元的抑制作用直接参与阿片类物质强化效应的形成。NAc中DA受体激活可以抑制VTA和VP中GABA的释放。这种抑制作用可以通过GABA转氨酶抑制剂或者GABA再摄取抑制剂增加VP和VTA中GABA浓度得以改善，从而抑制海洛因诱导的自身给药行为。总之，位于NAc中的GABA能投射神经元可能是DA，非DA类神经递质或者其它神经调制的最终作用位点。因为存在正反馈通路促进NAc中DA的释放，亦即阿片类物质和DA递质共同对GABA能神经元产生抑制减少了VTA中GABA的释放。最终使得VTA中DA能神经元脱抑制DA释放增加。上述假说认为阿片受体是通过作用于GABA能中间神经元而诱导阿片物质成瘾行为。但是一些研究结论似乎并不完全支持这一观点，认为有部分阿片受体直接作用于VTA中的DA神经元,可能对DA神经递质释放起到直接抑制作用。神经电生理学显示：海洛因自身给药行为中DA的电化学信号也有下降。无论DA的升高和降低信号都可以被阿片受体阻断剂纳洛酮阻止。这些研究表明VTA中DA神经元可能同时受到阿片受体介导的直接抑制作用和GABA能神经元介导的间接的脱抑制作用的双重调节。最终DA的释放量取决于这两种不同作用机制的综合效应。
4、GABA能神经元与谷氨酸的相互作用谷氨酸是哺乳动物体内主要的兴奋性神经递质，一方面参与正常的神经生理活动，在神经可塑性中起到重要的作用，另一方面过度激活谷氨酸受体产生的兴奋性神经毒性，会导致神经系统发生病理性变化。VTA中的DA能神经元接受GABA神经元和兴奋性神经递质谷氨酸的双重调节。后者作用是使DA的释放由点状释放变成簇状释放。药理学实验发现在VTA中激活谷氨酸受体可以引起NAc中DA递质释放的增加，动物出现自发性探求行为。阻止突触前谷氨酸的释放可以抑制药物诱导的条件性位置偏爱。为了进一步明确谷氨酸在成瘾行为中的作用给予NMDA受体拮抗剂不仅抑制药物诱导的条件性位置偏爱，而且减弱了已习得的自身给药行为。临床药理试验发现在VTA中注射NMDA受体拮抗剂—美沙芬能够缓解海洛因依赖者的戒断症状及对药物的渴求。但是NMDA在NAc和VTA中起到完全相反的作用。NAc中NMDA受体拮抗剂不能改变大鼠习得的条件性位置偏爱。谷氨酸在不同部位作用机制的差别机理至今未完全阐明。根据解剖学推测：可能是由于NAc中NMDA受体多数位于GABA神经元的突触上，而VTA中的NMDA受体是位于DA能神经元突触。大脑前额叶的谷氨酸能神经纤维投射到NAc形成兴奋性的突触联系，因此激活谷氨酸受体后兴奋GABA神经元，使得其功能上调释放增加，继而抑制DA分泌。而VTA中谷氨酸能神经元通过激活NMDA受体直接促进DA的释放，诱发成瘾行为。外源性阿片类物质与谷氨酸竞争性作用于NAc中的GABA能神经元。如果GABA神经元最大程度地被外源性阿片类物质所抑制，则兴奋性神经递质—谷氨酸在NAc中丧失对成瘾行为的拮抗作用。
5、GABA能神经元与5-HT的相互作用一些研究表明5-HT递质也参与了阿片成瘾行为的调节。快速给予药物可以增加间脑内5-HT的浓度，增加背脊核（dorsalraphenucleus）和NAc中5-HT的释放。直接将药物注入背脊核同样也能增加NAc中5-HT的释放，因此有人推测5-HT对阿片成瘾行为的调节也存在着以GABA神经元为介导的脱抑制的作用。动物试验显示：不同的受体亚型在成瘾行为中起到不同的作用。5-HT1受体阻断剂能够完全改变酚氟拉明的抑制作用恢复自身给药行为。相反的5-HT3受体阻断剂却抑制DA的释放和条件性的位置偏爱。最终对阿片成瘾行为的影响取决于5-HT1和5-HT3受体对GABA神经元共同调节的结果。
6、GABA对成瘾行为的治疗前景在动物试验和人体试验中有大量的证据表明GABA-B激动剂可以减少对药物的渴求。对于海洛因依赖者进行的前期研究发现：给予巴氯芬可以显著减少对成瘾物质的渴求，在临床对于酒依赖的患者也起到一定的作用。有些研究表明：对于小剂量注射可卡因的啮齿类动物，巴氯芬可以减少对成瘾物质的渴求，但是在大剂量使用可卡因（1.51mg/kg)的情况下，对成瘾物质的渴求无明显的抑制。连续给予可卡因的小鼠迅速戒断后，NAc中GABA的基础分泌水平明显增高。这种基础分泌水平的增高或许是由于GABA-B自身受体的脱敏机制所调节的。不同剂量的GABA激动剂对于成瘾行为的抑制作用也是不同的，连续5天给予低剂量的巴氯芬（0.5mg/kg）治疗成瘾行为，在停药后两天大鼠恢复自身给药行为，而大剂量的巴氯芬（1.0mg/kg）连续5天停药后，未再恢复自身给药行为。这或许是与不同剂量的GABA-B激动剂激活不同的传导通路有关。此外由GABA-B拮抗剂引起的其它一些副反应也是影响药物研发的具体问题。
7、小结
目前认为成瘾行为的形成和调节过程存在着复杂的神经生化环路。DA及其它神经递质通过不同的作用机制最终通过对GABA能神经元的调节来影响成瘾行为。通过神经生化环路我们将成瘾行为的调节机制归纳如下。
①激活位于GABA能神经元不同部位的受体和受体可以导致DA神经递质的升高和下调从而分别产生奖赏和厌恶效应。
②激活阿片受体可以抑制GABA神经元的分泌，GABA释放减少后DA能神经元脱抑制释放增加激活奖赏通路。
③DA和阿片类物质在NAc中能够协同抑制GABA中间神经元促进成瘾行为的发生。
④VTA中谷氨酸能神经元通过激活DA神经元促进成瘾行为的发生，而NAc中谷氨酸能神经元通过激活GABA能神经元抑制成瘾行为的发生。
⑤NAc中5-HT神经递质通过不同的受体亚型作用于GABA能神经元对成瘾行为进行调节。
总之，物质成瘾的机制还很复杂，不仅仅是这些神经递质系统所可以完全解释的，还可能与其它一些神经机制相关。现有研究只是取得一些初步进展，而且多数的学说尚处于假说阶段。也只有搞清物质成瘾机理才能对成瘾行为的治疗和药物研发提供理论依据从而真正解决吸毒导致的社会问题。